近年来，以间充质基质细胞 (Mesenchymal Stromal Cells, MSCs) 为代表的细胞疗法及其衍生的细胞外囊泡 (Extracellular Vesicles, EVs)，特别是外泌体，因其在组织修复、免疫调节等方面的独特优势，已成为再生医学和先进疗法领域的研究热点。与此同时，FDA批准的首个MSC疗法Ryoncil的单次费用高达19.4万美元，一个疗程总费用约155万美元 (合计人民币1128万)，高昂的生产制备成本必然会限制其广泛应用。

近日，来自葡萄牙里斯本大学的研究团队，在Journal of Extracellular Biology上发表了题为《Enabling Mesenchymal Stromal Cells and Their Extracellular Vesicles Clinical Availability—A Technological and Economical Evaluation, 间充质基质细胞及其细胞外囊泡的临床应用——技术和经济评价》的研究成果。研究团队利用生物过程模拟软件SuperPro Designer，设计一个可扩展的、能同时生产临床级MSC和MSC-EVs的制造平台，并对其进行全面的技术和经济评估，探索降低生产成本、提高经济可行性的策略。

▉ 间充质基质细胞还是间充质干细胞？

间充质基质细胞 (mesenchymal stromal cells) 与间充质干细胞 (mesenchymal stem cells) 的争议已持续二十余年，成为制约MSCs研究与临床应用的主要障碍。针对这一问题，华西医院再生医学研究中心与天士力干细胞生物学实验室的研究表明：所有临床前研究均表明，目前使用的MSCs在安全性上不存在干细胞相关风险，因此应将其准确定义为"间充质基质细胞"而非"干细胞"。

▲ 间充质基质细胞与干细胞存细胞谱发育差异

研究明确区分了两种细胞的作用机制: 干细胞依靠分化替代受损细胞，而基质细胞则通过归巢和分泌重塑微环境。这一突破性发现彻底纠正了长期以来对MSCs安全性与有效性的误解，确立了间充质基质细胞的身份鉴定标准，为个性化治疗开辟了新途径。

▉ 再生医学: MSC与MSC-EVs引领前沿

近年来，间充质基质细胞 (Mesenchymal Stromal Cells, MSCs) 凭借多重治疗潜能以及类似白细胞的归巢特性而备受关注。MSCs强大的免疫调节、抗炎和促血管生成能力，使其在组织修复领域展现出广阔的发展前景。

与此同时，MSCs衍生的细胞外囊泡（Extracellular Vesicles, EVs），特别是外泌体，因其在组织修复、免疫调节等方面的独特优势，也成为再生医学和先进疗法领域的研究热点。

2024年12月18日，美国FDA今日宣布批准Mesoblast公司开发的Ryoncil (remestemcel)上市，用于治疗2个月及以上儿童患者的类固醇难治性急性移植物抗宿主病 (SR-aGVHD)。这是FDA批准的首个间充质基质细胞 (MSC) 疗法，单次费用高达19.4万美元，8次为一疗程 (总费用约155万美元，共计约合人民币1128万)。

2025年1 月 2 日，国家药品监督管理局官网显示，铂生卓越生物科技 (北京) 有限公司的干细胞疗法“艾米迈托赛”获批上市 (商品名：睿铂生)，用于治疗14 岁以上消化道受累为主的激素治疗失败的急性移植物抗宿主病，这是国内首款获批上市的干细胞疗法。

▲ Ryoncil

然而，和许多新兴的生物技术疗法一样，MSC和MSC-EVs的临床应用仍面临巨大挑战，其中高昂的生产成本 (Cost of Goods, COG) 是制约其可及性的关键瓶颈之一。如何开发高效、可扩展且符合经济效益的生产工艺，成为业界亟待解决的难题。

近日，来自葡萄牙里斯本大学高等理工学院生物工程与生物科学研究所的研究团队，在Journal of Extracellular Biology上发表了一项重要研究成果。他们利用生物过程模拟软件SuperPro Designer，设计并评估了一种创新的、可同时生产临床级MSC和MSC-EVs的制造平台，为降低这些先进疗法的成本提供了新的解决思路。

论文截图

▉ 方法学亮点：

该研究的最大亮点在于提出了“共生产” (Co-production) 的概念。传统的生产模式通常是将MSC和MSC-EVs作为两个独立的产品分别进行生产和纯化，这无疑需要独立的生产线和设备投入。而该平台巧妙地将两者进行了整合: 在上游利用细胞培养过程 (包括静态2D培养和基于微载体的动态3D生物反应器培养) 大量扩增MSC，在此过程中收集细胞分泌的富含EVs的培养上清；在下游则设计了两条并行的纯化路线，分别用于分离纯化MSC细胞和培养上清中的MSC-EVs。这种“共生产”模式的核心优势在于成本分摊。通过共享上游培养设施、原材料、人力以及部分下游处理单元，可以显著降低单个产品的生产成本。

▲ MSC和MSC-EVs共生产工艺的整体流程图和时间线

作者利用SuperPro Designer软件对从细胞复苏、扩增、收集、分离到纯化以及制剂的整个工艺流程进行了详细模拟。模拟包含了具体的设备选型、操作参数、物料消耗、化学计量关系以及关键的产量和回收率假设 (如EV纯化总回收率~55%)。对平台的固定资本投资、年运营成本、生产成本、产品销售价格、投资回报率和投资回收期进行了全面的经济分析。研究发现，通过增加“交错生产单元” (staggered production units，即并行增加上游关键设备数量以提高批次频率) 的数量，可以进一步摊薄固定成本，持续降低单位产品的生产成本和销售价格，并改善经济指标

结果表明，该平台展现出良好的投资潜力。即使在最保守的定价策略下(假设生成本占到销售额的40%)，基础模型的投资回收期也仅为3年，投资回报率为36%。通过优化规模，投资回收期可缩短至1.4年，投资回报率高达71%，对投资者极具吸引力。

▉ 价格竞争力显著提升

对于MSC-EVs，根据剂量 (10¹⁰或10¹¹颗粒/剂) 和生产规模的不同，模拟的最低销售价格范围分别为166欧元至309欧元和1659欧元至3082欧元。

对于MSC细胞，根据剂量 (例如1000万、7000万或1亿细胞/剂) 和生产规模，模拟的最低销售价格范围从965欧元至4177欧元 (小剂量) 到9859欧元至42,673欧元 ( 大剂量) 不等。

与目前市场上已有的MSC疗法动辄数万甚至数十万欧元的治疗费用相比，该平台产出的产品价格极具竞争力，尤其MSC-EVs的价格优势更为明显。

▉ 展望未来

尽管这还是一项基于计算机模拟的研究 (如产率、回收率、物料价格等参数的预测、潜在边际成本的分摊等问题)，其实际效果有待实验验证，但它无疑为MSC和MSC-EVs的产业化发展描绘了一幅极具吸引力的蓝图。该研究提出的共生产平台设计，不仅在技术层面整合了细胞及其衍生物的生产流程，更重要的是，在经济层面论证了大幅降低先进疗法成本的可能性。

研究团队指出，未来还可以通过进一步优化下游纯化工艺、更广泛地应用一次性技术等方式，持续提升平台的经济效益。这项工作为解决MSC和MSC-EVs疗法面临的成本高、可及性差的关键瓶颈提供了创新性的解决方案，为推动再生医学领域的产业化发展和临床应用普及铺平了道路，具有重要的理论指导和实践参考意义。